Seminars 2026.02.03

讲座汇报 | 王俊教授分享肿瘤免疫研究二十年

近日，上海生命科学研究院邀请纽约大学格罗斯曼医学院王俊教授作题为“Probing key immune feedback modulators for next-generation immunotherapies”的学术报告。

近日，上海生命科学研究院邀请纽约大学格罗斯曼医学院王俊教授作题为“Probing key immune feedback modulators for next-generation immunotherapies” 的学术报告。

在讲座中，王俊教授系统回顾了其近二十年来在免疫治疗领域的探索历程与主要进展。从博士阶段研究4-1BB 靶点相关肝毒性机制，到赴美开展博士后研究期间见证PD-1 免疫疗法的临床突破并建立功能筛选平台寻找全新免疫靶点，再到独立领导实验室持续深耕免疫检查点生物学并发现新的免疫调控通路。王教授的研究始终围绕一个核心目标：为对现有 PD-1 疗法无效或产生耐药的癌症患者寻找下一代变革性治疗靶点，并探索不同的免疫检查点在人类疾病中的最佳应用场景。

本次报告围绕王俊教授近期提出的免疫反馈调控机制（immune feedback regulation）展开，系统介绍了该机制在肿瘤和自身免疫疾病中的关键作用，以及团队通过功能筛选策略发现新型免疫治疗靶点的研究思路。

王俊教授首先回顾了免疫检查点研究的发展。过去十余年间，以PD-1/PD-L1 为代表的免疫检查点阻断疗法显著改变了癌症治疗格局，但仍只有部分患者能够从中获益。可惜的是，除了PD-1/PD-L1 之外，大部分免疫检查点都没有展现出很好的临床价值。因此，寻找新的免疫调控通路并阐明其作用机制，成为推动下一代免疫治疗发展的重要方向。围绕这一目标，王教授在博士后阶段通过功能筛选策略陆续发现了多种新的免疫调控分子。例如，王教授首次发现Siglec-15 是一种主要在肿瘤相关巨噬细胞上表达的免疫抑制分子，其作用机制独立于经典的PD-1/PD-L1通路，为解释部分患者对 PD-1 治疗无响应提供了新的思路。随后，其又发现FGL1 是免疫检查点LAG-3 的功能性配体，揭示了肿瘤通过分泌型因子抑制 T 细胞功能的一种免疫逃逸机制。这些研究为理解肿瘤免疫调控网络奠定了重要基础。

在此基础上，王俊教授进一步聚焦于免疫检查点分子的作用机制。王俊教授实验室及其合作者研究发现，LAG-3通过其Domain 2免疫球蛋白结构域形成灵活的二聚体结构，而PD-1 则通过跨膜结构域介导二聚化，这些结构特征在 T 细胞抑制信号形成过程中发挥关键作用。这些发现不仅深化了对免疫检查点信号传导机制的理解，也为开发新的免疫调控策略提供了重要启示。例如，这一机制解释了为何靶向 PD-1 膜近端表位的抗体可能具有更强的功能活性针对自身免疫疾病。

在阐述上述机制研究的基础上，王俊教授提出了一个重要的理论视角，用以解释不同免疫检查点在肿瘤治疗中的作用差异。他指出，PD-1/PD-L1 通路本质上构成了一种由疾病微环境诱导的局部免疫负反馈回路。在免疫激活过程中，T 细胞诱导表达 PD-1受体，同时肿瘤细胞、抗原呈递细胞和基质细胞上配体 PD-L1均可被炎症信号广泛地诱导。这种在时间和空间上与免疫反应同步出现的抑制信号，形成了一个局部化的免疫负反馈调控环路，从而有效限制 T 细胞的持续激活。王俊教授指出，正是这一疾病诱导的局部负反馈机制，使 PD-1和PD-L1 分子都成为极具治疗价值的免疫调控靶点；阻断该通路，本质上是解除肿瘤微环境中形成的抑制性反馈，从而恢复 T 细胞的抗肿瘤功能。

相比之下，LAG-3 虽然同样在 T 细胞激活后被诱导表达，但其配体体系更加复杂且具有明显的情境依赖性。目前已知的 LAG-3 配体包括 MHC-II 和 FGL1 等，但这些分子的表达并不像 PD-L1 那样在炎症环境中被广泛诱导。因此，LAG-3 通路在肿瘤微环境中的抑制作用往往更加依赖特定细胞类型或局部条件，其形成的免疫抑制效应也更加“条件化”。这一特性可能解释了为何 LAG-3 在肿瘤免疫治疗中通常需要与 PD-1 阻断联合使用才能产生更明显的疗效。

另一方面，这种配体表达不充分或不均一的特点，也为 LAG-3 通路在自身免疫疾病中的治疗应用提供了新的机会。与 PD-1 不同，在许多炎症环境中，PD-1 受体可能已经被其内源性配体高度占据，因此进一步通过激动性抗体增强该通路的空间有限。而对于 LAG-3 而言，其抑制信号往往尚未被充分利用。因此，通过工程化策略，可以人为建立或强化这一抑制信号，从而实现对自身反应性 T 细胞的选择性调控。

基于这一认识，团队进一步揭示了T 细胞受体空间邻近性在 LAG-3 抑制功能中的关键作用，并设计开发了首个基于免疫检查点机制的双特异性 T 细胞抑制分子（LAG-3 BiTS）。该分子能够选择性抑制表达 LAG-3 的自身反应性 T 细胞，为自身免疫疾病的精准免疫调控提供了新的策略。

在报告后半部分，王俊教授将这一思路进一步拓展到更广义的immune feedback modulators。他指出，免疫检查点疗法的关键不仅在于抑制性受体本身，而在于其所处的免疫反馈调控网络。理解这些由疾病微环境诱导的反馈回路，将有助于发现新的可成药调控节点，并指导下一代免疫治疗策略的设计。

围绕这一研究方向，团队近期还发现了多个新的免疫调控机制。例如，在肿瘤细胞中发现的膜相关 MHC-I 抑制轴可通过促进 MHC-I 分子降解削弱抗原呈递能力，从而降低肿瘤细胞被 CD8⁺ T 细胞识别的概率。此外，团队还鉴定到可诱导的髓系免疫抑制受体，在组织免疫反应以及多种疾病模型中发挥重要调节作用。这些发现表明，免疫调控不仅存在于经典淋巴细胞检查点层面，也广泛存在于肿瘤细胞和髓系细胞介导的组织层面反馈网络之中。

王俊教授在报告中强调，未来免疫治疗领域的重要突破，很可能来自对免疫反馈调控网络（immune feedback circuits）的系统解析。通过结合功能筛选、单细胞测序以及空间组学技术，研究团队正逐步绘制肿瘤微环境中的免疫调控图谱，并推动这些原创性发现向临床转化。

本次报告展示了免疫检查点研究从单一靶点向系统性免疫反馈调控网络的发展趋势，为理解肿瘤免疫逃逸机制以及开发下一代免疫治疗策略提供了新的视角。报告结束后，与会师生围绕免疫反馈调控机制、功能筛选策略以及潜在药物靶点等问题与王俊教授进行了深入交流。

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